Das Entdecken von Geheimnissen des menschlichen CACNA1C-Gens mithilfe neuer Technologien

Elizabeth Tunbridge, Associate Professor an der Oxford University

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In den 20 Jahren, in denen ich die Wunder des menschlichen Gehirns erforscht habe, sehe ich die Forschung nun als einen Prozess, der uns zeigt, wie wenig wir wissen! Dies trifft sicherlich auf die jüngste Forschung meines Labors bezüglich des CACNA1C-Gens zu.

In unserer Forschung haben wir eine einfache theoretische Frage gestellt: für wie viele verschiedene Arten von Kalzium-Kanälen kodiert das CACNA1C-Gen im menschlichen Gehirn? Die Antwort auf diese Frage erwies sich als viel komplizierter – und aufregender – als erwartet.

Wir erforschen wie einzelne Gene die Funktion des menschlichen Gehirns beeinflussen. Zuerst müssen wir verstehen, für was diese Gene kodieren. Diese Frage ist jedoch nicht so einfach wie sie erscheint, da die meisten Gene nicht für ein bestimmtes Molekül kodieren, sondern für ‚Familien‘ von zusammenhängenden Molekülen.

Die genauen Moleküle, für die ein Gen kodiert, hängen von den jeweiligen Zellen ab. Zum Beispiel produzieren Zellen des Herzens verschiedene Moleküle als die des Gehirns, weil diese unterschiedlichen Zellen sehr verschiedene Funktionen erfüllen.

Um die Produktion unterschiedlicher Moleküle zu gewährleisten, „lesen“ verschiedene Zelltypen das Genom (die DNA bzw. die „Anleitung“, die in allen Zellen gleich ist) auf unterschiedliche Weisen – um die grundlegende Anleitung so zu ‚mischen‘, wie jede einzelne Zelle sie benötigt. Aufgrund dieser „Mischung“ kann das CACNA1C-Gen für viele ähnliche, aber subtil unterschiedliche Kalzium-Kanäle kodieren.

Obwohl wir wissen, dass dieses „Mischen“ entscheidend ist, wissen wir überraschenderweise sehr wenig darüber, für was genau die unterschiedlichen menschlichen Gene kodieren. Dafür gibt es zwei Gründe: erstens ist es schwer, Zugang zu menschlichem Gewebe zu bekommen, weshalb sich viele Studien auf Tiere fokussieren.

Der zweite Grund liegt in der Technik: bis vor kurzem konnten wir nur kleine Teile von den vermischten Molekülen analysieren, sodass wir raten mussten, wie diese zusammengesetzt waren. Das war sehr kompliziert für große Gene, wie das CACNA1C-Gen, weil diese für mehrere Millionen von Fragmenten kodieren.

Deshalb haben wir eine neue Methode entwickelt, die uns erstmals ermöglicht, CACNA1C-Moleküle in voller Länge zu analysieren. Wir haben diese Methode genutzt, um herauszufinden, welche CACNA1C-Moleküle im menschlichen Gehirn vorhanden sind.

Wir haben herausgefunden, dass das CACNA1C-Gen für mindestens 250 leicht unterschiedliche Moleküle kodiert – viel mehr als bisher angenommen wurde. Nun arbeiten wir mit Kollegen zusammen, um die wichtigsten Versionen zu identifizieren und ihre Funktionen zu verstehen.

Obwohl es zunächst entmutigend erscheint, glaube ich, dass diese Vielfalt eine Chance darstellt. Aufgrund der Komplexität des CACNA1C-Gens enthält nur ein Teil der kodierten Moleküle die Mutation, welche das Timothy-Syndrom verursacht.

Durch das Verstehen der Prozesse, die diese große Vielfalt an Molekülen von einem einzelnen Gen erzeugen, können wir mögliche Wege finden, um Zellen zu beeinflussen, sodass sie schädliche Mutationen von CACNA1C überspringen.

Unsere Studien befinden sich zwar noch in einem frühen Stadium, jedoch freue ich mich über ihr Potential und darauf, mit der TSA-Community zusammenzuarbeiten, um Timothy-Syndrom besser zu verstehen und wirksame Therapien zu finden.