Vorhersage des Krankheitsrisikos durch Veränderungen der Kalziumsignale könnte den Mechanismus der Autismus-Spektrum-Störung erklären

Daphne Atlas, Ph.D. M.Sc, Neurochemie Professorin, Bereich biologische Chemie, Institut für Biowissenschaften, Hebräische Universität Jerusalem

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Autismus-Spektrum-Störung (ASS) ist eine heterogene Störung, die in der frühen Entwicklung entsteht und durch abnormale soziale Kommunikation gekennzeichnet ist. Eine Sonderform der ASS ist als Timothy-Syndrom (TS) bekannt, welcher durch eine Punktmutation^* im Gen für das Kalzium-Kanal Ca(v)1.2 verursacht wird. Das Timothy-Syndrom ist eine Multisystemstörung, die durch Arrhythmien (bzw. Herzrhythmusstörungen) gekennzeichnet ist.

Wir forschen an zwei TS-Mutationen, G406R und G402S, die im Ca(v)1.2-Gen auftreten können. Diese Mutationen verursachen eine abnormale Kalziumüberladung^#, die zu Arrhythmien führt. Überraschenderweise ist laut unserer Studie nur die G406R-Mutation mit Autismus-Spektrum-Störung assoziiert (in 4 von 5 Patienten), wohingegen die G402S-Mutation nicht mit der Störung assoziiert ist.

In unserer Studie haben wir die Wirkung von G406R-Einzelpunktmutationen des Ca(v)1.2-Gens auf zelluläre Prozesse, die zu multifaktoriellen Erkrankungen wie die ASS führen können, erforscht. Es ist bereits bekannt, dass Ca(v)1.2 und andere Kalzium-Kanäle die Genexpression^† induzieren. Mutierte Kalzium-Kanäle können zu Defekten in langfristigen Prozessen und dadurch zu Erkrankungen wie neurologische Entwicklungsstörungen und psychiatrische Erkrankungen (u.a. Schizophrenie, bipolare Störung und Autismus) führen.

Die Forscher an dem Alexander Silberman Institut für Biowissenschaften an der Hebräischen Universität Jerusalem, geleitet von Professorin Daphne Atlas, fanden heraus, dass beide Mutationen des Ca(v)1.2-Gens (G406R und G402S) das Genexpressionsprogramm^‡ über den Ras/ERK/CREB Weg aktivieren, ähnlich den nicht mutierten Ca(v)1.2-Kanälen. „Wir waren überrascht zu entdecken, dass die autistische Mutante G406R eine konstitutive^§ Transkriptionsaktivierung aufweist und die G402S-Mutation nicht. Dieser Unterschied könnte klarstellen, warum die G406R-Mutation in der Entstehung von Autismus impliziert ist, während G402S nicht beteiligt ist“ teilte uns Prof. Atlas mit.

Die Forschungsergebnisse zur spontanen Aktivität der G406R-Kanäle korrelieren mit der konstitutiven Aktivierung der Genexpression. Diese unkontrollierte spontane Genaktivierung impliziert einen möglichen Mechanismus. In der Tat zeigen G406R und andere autistische Kalzium-Kanal-Mutanten, im Gegensatz zu G402S, eine negative Verschiebung der Spannungsaktivierung^¶. Diese Verschiebung der Spannungsaktivierung könnte möglicherweise der Vorhersage und Diagnose von Individuen mit ASS dienen. Die spontane Genaktivierung durch die Aktivität des Kanals kann mit einem tropfenden Wasserhahn verglichen werden.

Die Ergebnisse der Studie implizieren, dass die Timothy-Syndrom-G406R-Mutante eine dysregulierte Kanalaktivität in Ruhe (bzw. in der Abwesenheit von Stimulation) aufweist und wahrscheinlich eine spontane und unkontrollierte Genexpression zeigt. Andere Kanal-Mutanten, die mit langfristigen Behinderungen assoziiert sind, zeigen ähnliche Verschiebungen der Kanalaktivierungskinetik.

„Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob die unkontrollierte Aktivität des ruhenden Kanals, die mit der unkontrollierten Aktivierung von Genprogrammen in der Timothy-Syndrom-G406R-Mutante verbunden ist, der zugrundeliegende Mechanismus ist, durch den andere mutierte Kanäle beim Menschen ein hohes Risiko für neurologischen Entwicklungsstörungen darstellen“, erklärte Prof. Atlas.

Die Studie wurde in der wissenschaftlichen Zeitschrift ‘Progress in Neurobiology’ publiziert. Sie ist ein Teil der PhD-Arbeit vom Evrim Servili und wurde in Zusammenarbeit mit den weiteren Kollegen an der Hebräischen Universität Jerusalem; Drs. Michael Trus, Eilon Sherman und Julia Sajman, durchgeführt.

Quellen

Elevated basal transcription can underlie timothy channel association with autism related disorders. Servili E, Trus M, Sajman J, Sherman E, Atlas D. Prog Neurobiol. 2020 Aug; 191:101820. doi: 10.1016/j.pneurobio.2020.101820. Epub 2020 May 11. PMID: 32437834

Finanzierung

Die Studie wurde vom H. L. Lauterbach Family Fund unterstützt

* Punktmutation: eine Form der Genmutation, bei der ein einzelner „Buchstabe“ der DNS ausgetauscht, hinzugefügt oder entfernt wird. Beim Timothy-Syndrom wird ein „Buchstabe“ ausgetauscht.

# Kalziumüberladung: Kalzium ist für die Kontraktion der Herzmuskelzellen essenziell. Eine Kalziumüberladung stört jedoch die elektrische Aktivität, die die Kontraktionen des Herzmuskels steuert, was zu einem unregelmäßigen Herzschlag (d.h. Arrhythmien) führt.

† Genexpression: ein Prozess, bei dem die in der DNS gespeicherte Information in ein funktionelles Produkt (z.B. ein Protein) umgewandelt wird.

‡ Genexpressionsprogramm (bzw. transkriptionelle Aktivität): Transkription ist ein Schritt im Genexpressionsprozess, bei dem ein (RNA-)Transkript der in der DNS gespeicherten Information erstellt wird; das Transkript wird dann verwendet, um das Endprodukt zu synthetisieren. Der Transkriptionsprozess kann durch eine Vielzahl von Molekülen beeinflusst werden.

§ Konstitutiv: in der Biologie verwendeter Begriff, der die fortlaufende Produktion oder Sekretion eines Moleküls beschreibt.

¶ Spannungsaktivierung: spannungsgesteuerte Kalziumkanäle (wie Ca_v1.2) werden durch eine Zunahme der Spannung (d.h. Konzentration geladener Teilchen) aktiviert – dies ist auch als die Depolarisation einer Zelle bekannt. Eine negative Verschiebung der Spannungsaktivierung bewirkt, dass die Kanäle bei einer niedrigen Spannung (die schneller erreicht werden kann) aktiv werden; sie erhöht daher die spontane Aktivität der Kanäle.